Diablo III greift die Geschichte zwanzig Jahre nach den Ereignissen in Diablo II auf. Mephisto, Diablo und Baal wurden besiegt, doch der Weltstein, der Sanktuarios Einwohner einst vor den Mächten der Hohen Himmel und der Brennenden Höllen beschützte, wurde vernichtet und einmal mehr ist das Böse nach Tristram zurückgekehrt. Die Spieler werden einen Helden aus einer von fünf einzigartigen Charakterklassen erschaffen, sie werden auf ihrer Reise neue und bereits bekannte Gegenden von Sanktuario entdecken, mächtige Gegenstände, Zaubersprüche und Fähigkeiten erlangen und Horden von Dämonen bekämpfen, um die Welt vor den neuen Schrecken zu bewahren. Auf dem heutigen Event in Paris wurden gleichzeitig auch die ersten beiden Charakterklassen bekannt gegeben: der Barbar und der Hexendoktor.